译者补充
UC-II 的作用机制主要通过口服耐受性（oral tolerance）来发挥。口服耐受性是免疫系统在区分无害化合物（如膳食蛋白、肠道细菌）和潜在有害外来物质时的过程。UC-II 未变性二型胶原蛋白进入消化道后，被小肠附近的派耶氏斑（Peyer’s patches）吸收并激活免疫细胞，使幼稚T细胞转化为调节性T细胞（Treg cells），这些细胞会分泌抗炎介质如转化生长因子‑β（TGF‑β）、白介素4（IL‑4）和白介素10（IL‑10），从而减少关节炎症并促进软骨修复。
这一过程的关键在于 UC-II 的未变性结构，它能与派耶氏斑中的免疫细胞互动，诱导口服耐受性。研究显示，在动物模型中，只有未变性二型胶原蛋白能有效保护关节免受损伤，这一作用归因于口服耐受性。此外，临床实验也证实 UC-II 能显著改善关节健康。
以下是具体机制的总结：
- UC-II 被派耶氏斑吸收并激活免疫细胞。
- 转化的调节性T细胞分泌抗炎介质，减少关节炎症。
- 未变性二型胶原蛋白的结构对诱导口服耐受性至关重要。
参考文献:
Gencoglu, H., Orhan, C., Sahin, E., & Sahin, K. (2020). Undenatured Type II Collagen (UC-II) in Joint Health and Disease: A Review on the Current Knowledge of Companion Animals. Animals (Basel), 10(4), 697. https://doi.org/10.3390/ani10040697
多项临床试验表明，UC-II® 未变性 II 型胶原蛋白不仅对骨关节炎 (OA) 患者，而且对健康成人都具有关节健康益处。2002年，Bagchi等人[1]在一项无安慰剂的小型试点研究中成功证明，关节健康问题女性在42天后使用UC-II®未变性II型胶原蛋白获得了具有临床意义的关节健康改善。随后，两项临床试验（Crowley等人[2]和Lugo等人[3]）证实了对膝关节骨关节炎患者的类似益处。在这些对照试验中，通过WOMAC测量，UC-II®未变性II型胶原蛋白在统计学上比葡萄糖胺+软骨素更有效。在第三项随机安慰剂对照临床试验（Lugo等人[4]）中，与基线相比，UC-II®未变性II型胶原蛋白可显著改善健康成年人爬楼梯后出现的关节疼痛及运动后恢复。总体而言，UC-II®未变性II型胶原蛋白耐受性良好，每日有效剂量为40毫克。
动物研究表明，家犬和马同样获得综合健康益处。对伴侣犬的研究[5,6]和一项对马的研究[7]结果显示，与安慰剂或葡萄糖胺+软骨素补充剂相比，单独使用UC-II®未变性II型胶原蛋白可显著提升关节健康。UC-II®未变性II型胶原蛋白的有效剂量（犬每日40毫克；马每日480毫克）耐受良好，研究持续3至5个月。在骨关节炎大鼠模型中（Bagi等人[8]），UC-II®未变性II型胶原蛋白显著改善术后膝关节结构和功能，并保留了膝关节软骨，其量相当于人体临床有效剂量（40毫克/天）。
UC-II®未变性II型胶原蛋白支持关节舒适性、活动性和柔韧性的能力归功于其未变性结构。2002年，Bagchi等人[1]指出UC-II®含有生物活性表位，这些表位被认为是UC-II®的作用机制及其在口服耐受中的潜在作用。在肠道的派氏淋巴结中，UC-II®与树突状细胞相互作用以刺激免疫调节T细胞（Treg）。Treg分泌IL-10细胞因子和转化生长因子β（TGF-β），它们刺激软骨细胞产生II型胶原蛋白。
基于大量毒理学评估，UC-II®未变性II型胶原蛋白具有广谱安全性（Marone等人[9]）。结果显示，UC-II®急性口服LD50大于5000毫克/千克，急性皮肤LD50大于2000毫克/千克。它不致突变，无遗传毒性，对皮肤有轻微刺激，对眼睛有中度刺激。此外，据报道UC-II®的无观察不良反应水平（NOAEL）为400毫克/千克/天，远高于临床有效剂量（40毫克/天或70千克男性为0.57毫克/千克/天）。Burdock集团是一家独立、领先的科学和监管咨询公司，已完成对安全数据的评估，[10]结论是UC-II®对人体食用安全，并确认其作为公认安全（GRAS）食品成分的地位。
人类研究
在这项随机、双盲、安慰剂对照研究中，[4] Lugo及其同事证明了UC-II®未变性II型胶原蛋白对健康活跃成年人的关节健康益处与耐受性。参与者为无静息膝关节疼痛、无关节炎疾病史且未使用影响关节舒适度药物或补充剂的成年人。
共55名参与者（23男，32女），平均年龄46岁，经随机分配到两种补充剂组，持续120天：UC-II®未变性II型胶原蛋白（40毫克/天）或安慰剂。主要终点为运动范围（ROM），次要终点为剧烈骑车后关节疼痛和恢复时间。
完成者为UC-II®组89%（24/27）和安慰剂组79%（22/28）。研究期间未观察到产品相关不良事件。结果表明，与安慰剂相比，UC-II®组参与者平均膝关节伸直度显著提高（74.0±2.2º vs. 81.0±1.3º；P=0.01）。第120天和第90天两次测量结果均显著优于安慰剂组（P<0.05）。与基线相比，第120天UC-II®组运动前膝关节不适延迟时间增加一倍（1.4±0.2分钟 vs. 2.8±0.5分钟）。这些发现表明UC-II®（40毫克/天，4个月）耐受性佳，并对健康成人的运动后膝关节伸展和舒适度提供临床意义改善。
在这项多中心（n=13）、随机、双盲、安慰剂对照研究[3]中，比较了UC-II®与葡萄糖胺+软骨素（GC）的功效。191名中至重度骨关节炎患者经随机分配到三组，持续180天：UC-II®（40毫克/天）、GC（1500毫克葡萄糖胺+1200毫克软骨素/天）或安慰剂。主要终点为WOMAC总评分变化，次要终点包括Lequesne功能指数（LFI）、疼痛视觉模拟量表（VAS）和WOMAC子量表。
结果显示，UC-II®组在第180天显著降低WOMAC子量表分数及平均VAS与LFI评分（P<0.05），GC组与安慰剂组之间未见显著差异。安全性结果相似，但UC-II®组急救药物使用率低于其他组。
UC-II®（40毫克/天，6个月）耐受良好，并在成人膝关节骨关节炎支持关节健康方面比GC更有效。
在这项初步研究中，Crowley及其同事[2]展示了与葡萄糖胺+软骨素（GC）相比，UC-II®未变性II型胶原蛋白对骨关节炎患者的关节健康支持的功效。
共有52名成人，平均年龄59岁，患有经临床验证的中度膝关节骨关节炎，被随机分配至两种每日补充剂中的一种，为期90天：UC-II®未变性II型胶原蛋白（40毫克）或GC（1500毫克葡萄糖胺和1200毫克软骨素）。在基线、30、60和90天进行临床评估，包括总WOMAC、Lequesne功能指数（LFI）和视觉模拟量表（VAS）的得分。参与者在整个研究过程中完成了日记，以监测副作用、药物使用和依从性。
没有报告不良反应的显著组间差异。在所有时间点，与补充UC-II®相比，更多参与者需要GC的急救药物。90天后，补充UC-II®降低WOMAC评分超过GC（分别为33%和14%），显著降低VAS评分超过GC（分别为40%和15%），并降低LFI功能评分高于GC（分别为20%和6%）。与GC的改进不同，UC-II®补充剂对这些功能参数的所有改进均达到统计学意义。
UC-II®未变性II型胶原蛋白（40毫克/天，持续90天）具有良好的耐受性，并且在中度至重度膝关节骨关节炎患者中通过WOMAC测量比GC更有效。
在一项开放标签的试点研究中，[1] Bagchi及其同事证明了UC-II®未变性II型胶原蛋白对关节健康的疗效与耐受性。在单独的实验室分析中，研究人员确认了口服耐受所需的生物活性表位的存在，这被认为是UC-II®未变性II型胶原蛋白的作用机制。
在这项试点研究中，研究人员招募了5名年龄在58至78岁之间、有明显关节不适的女性，其中2名已被临床诊断为骨关节炎。要求这些女性在42天内每天服用一次UC-II®未变性II型胶原蛋白（40毫克），并在基线及每7天使用享乐量表（1=可耐受至10=无法耐受）记录各自的不适程度。
42天后，除1名参与者外，所有参与者在试验开始后第3周就报告了关节健康改善。在4名应答者中，UC-II®未变性II型胶原蛋白与整体平均不适感减少26%显著相关。UC-II®未变性II型胶原蛋白耐受性良好，无副作用；经验证的ELISA结果显示，UC-II®含有糖基化的生物活性表位，其成分和结构符合半乳糖依赖性糖蛋白。此外，电子显微镜分析显示，这些表位呈三螺旋结构，在胃液中孵育90分钟后，约50%的可溶性UC-II®保持生物活性表位形式。
研究人员提出，UC-II®未变性II型胶原蛋白通过这些表位发挥作用，因为它们能够在消化过程中存活，并具备与小肠周围淋巴组织（派氏淋巴结）相互作用所需的三维结构。通过这一途径，UC-II®被认为通过口服耐受性影响肠道免疫系统，从而关闭针对关节软骨中II型胶原的免疫反应。
支持研究
在骨关节炎大鼠模型中，Bagi及其同事在一项干预研究中证明了UC-II®未变性II型胶原蛋白加速关节软骨结构修复的能力。
在这项研究中，研究人员对20只雄性大鼠进行部分内侧半月板撕裂（PMMT）手术以诱导骨关节炎。在手术后8周内，10只大鼠口服UC-II®（0.66毫克/千克/天，相当于人体40毫克/天），另10只仅接受载体（0.5%甲基纤维素）。另外，10只幼龄大鼠作为完整对照，10只接受假手术。评估指标包括前后肢动态负重能力、血清骨与软骨代谢生物标志物、胫骨骨骺及骺端软骨下和松质骨完整性，以及胫骨内侧平台组织化学染色的软骨病理学。
PMMT手术在胫骨平台内侧引发中度骨关节炎，导致软骨退化和受伤肢体承重能力下降。然而，术后立即开始UC-II®干预不仅保留了受伤腿的承重能力，还维持了胫骨干骺端松质骨完整性，并限制了骨赘形成和软骨退化。
这些初步结果表明，在膝关节损伤后立即开始临床剂量的UC-II®干预，可支持机械功能并有助于维持受伤关节软骨和骨结构完整性。
附带动物研究
Gupta及其同事证明了口服UC-II®相比葡萄糖胺+软骨素（GC）对中度至重度骨关节炎马匹关节健康的显著改善。在默里州立大学马术中心的跛行马匹中，5组（每组5-6匹）在5个月内分别口服安慰剂、UC-II®（320/480/640毫克）或GC（5.4克葡萄糖胺+1.8克软骨素），前1个月每天两次，随后每天一次。评估马匹整体不适、运动时不适、体格检查及肝肾功能，结果显示仅UC-II®干预组马匹不适感显著降低。
在伴侣犬研究中，Gupta及其同事跟踪4组成年犬（每组7-10只，体重≥40磅），口服安慰剂、UC-II®（40毫克）、GC（2.0克葡萄糖胺+1.6克软骨素）或两者组合，为期5个月。每月通过观察性评分和地面测力板（GFP）参数（峰值垂直力、冲击面积）评估犬只不适及功能恢复，监测体况和肝肾功能。结果显示，尽管所有活性组观察性不适评分均降低，但仅UC-II®组GFP参数显著提升（第90天起），表明其在改善量化承重能力方面具有独特优势。
D’Altilio等人证明了UC-II®与GC联合干预对中度骨关节炎犬舒适度和安全性的进一步提升。结果显示，单独UC-II®干预组犬只活跃度和玩耍意愿明显高于其他组，GC并用组改善不显著，且无不良反应报告。
安全研究
2010年，Marone及其同事对UC-II®未变性II型胶原蛋白进行了全面毒理学评估，包括口服与皮肤毒性、皮肤及眼睛刺激、遗传毒性和致突变性测试。
结果显示，UC-II®急性口服LD50>5000毫克/千克，急性皮肤LD50>2000毫克/千克；初步皮肤与眼睛刺激测试将其归类为轻微皮肤刺激和中度眼睛刺激。在Sprague-Dawley大鼠90天剂量依赖性亚慢性毒性试验中，其NOAEL为400毫克/千克/天，远高于人体临床剂量（40毫克/天或0.57毫克/千克/天）。
2009年，Burdock集团对UC-II®安全数据进行严格评审，毒理学专家组确认其作为GRAS食品成分的地位，并通过FDA新膳食成分（NDI）通知与注册程序。
本文翻译自UC-II专利厂商LONZA公开资料
参考文献：
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Bagchi D et al, Effects of orally administered undenatured type II collagen against arthritic inflammatory diseases: a mechanistic exploration, Int J Clin Pharmacol Res, 2002;22(3-4):101-10. PMID: 12837047
2. Crowley DC 等人，未变性 II 型胶原蛋白治疗膝骨关节炎的安全性和有效性：临床试验，《国际医药科学期刊》，2009；6(6)：312-21。PMID：19847319
Crowley DC et al, Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial, Int J Med Sci, 2009;6(6):312-21. PMID: 19847319
3. Lugo JP 等人，未变性 II 型胶原蛋白补充剂在调节膝关节骨关节炎症状方面的功效和耐受性：一项多中心随机、双盲、安慰剂对照研究，《营养学杂志》，2016；15：14。PMID：26822714
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Burdock Group et al, Dossier in Support of the Generally Recognized As Safe (GRAS) Status of UC-II® as a Food Ingredient, Internal data, 2009
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